– Im Tiermodell an Mäusen (mdx) soll der potenzielle klinische Nutzen von ATL1102 in Kombination mit Präparaten zur Wiederherstellung von Dystrophin bei der Muskeldystrophie Typ Duchenne (DMD) beurteilt werden
– Die Studienergebnisse werden voraussichtlich im 4. Quartal des Kalenderjahres 2022 vorliegen

Antisense Therapeutics Limited [ASX: ANP | US OTC: ATHJY | FWB: AWY] hat heute bekannt gegeben, dass im Rahmen eines Tiermodells an Mäusen mit Muskeldystrophie (mdx) mit der Verabreichung von ATL1102 in Kombination mit Arzneimitteln zur Wiederherstellung von Dystrophin (in den USA für die Behandlung der DMD zugelassen) begonnen wurde. Ziel ist die Beurteilung des möglichen klinischen Nutzens von ATL1102, um einen größeren Therapieerfolg bei DMD-Patienten zu erzielen.

Im Rahmen der Forschungskooperation mit dem Murdoch Children’s Research Institute (MCRI) erhalten die Mäuse entweder ein Antisense-Oligonukleotid, das auf CD49d abzielt (das Äquivalent von ATL1102 für Mäuse), oder ein Kontroll-Oligonukleotid, oder eine Kochsalzlösung in Kombination mit einem Arzneimittel zur Wiederherstellung von Dystrophin (ein Exon-Skipping-Medikament auf Basis eines Morpholino-Oligonukleotids mit der gleichen chemischen Zusammensetzung wie die in den Vereinigten Staaten vermarkteten Exon-Skipping-Medikamente [Anm.: Arzneimittel, die das Überspringen von Exons beim Spleißen ermöglichen]).

Die Antisense-Hemmung von CD49d wurde bereits in einem mdx-Tiermodell im Rahmen einer Monotherapie nachgewiesen. Dabei wurden sowohl die CD49d+-Immunzellen als auch das CD49d-Ziel im Muskel und der Muskelschaden reduziert.

Die Kombinationsstudie wird die Auswirkungen der Antisense-Hemmung von CD49d in Kombination mit einem Arzneimittel zur Wiederherstellung von Dystrophin auf die Marker der Arzneimittelaktivität im mdx-Modell der DMD beurteilen. Dabei wird untersucht, ob mit der Kombination eine Verbesserung der Dystrophin-Expressionswerte gegenüber dem Präparat zur Wiederherstellung von Dystrophin als Monotherapeutikum erzielt wird, was auf den potenziellen Nutzen der Kombinationstherapie in der Klinik hinweisen könnte.

Diese Studie soll planmäßig im vierten Quartal des Kalenderjahres 2022 abgeschlossen werden.

In den Vereinigten Staaten belief sich der Umsatz aus dem Verkauf von Arzneimitteln zur Wiederherstellung von Dystrophin alleine im zweiten Quartal 2022 auf über 233 Millionen US-Dollar1. Derzeit werden diese Medikamente mit Steroiden kombiniert und vorwiegend an jüngere gehfähige DMD-Patienten verabreicht. Im Rahmen von Kontrollstudien muss allerdings noch nachgewiesen werden, ob diese Kombination den Verlust der Gehfähigkeit weiter hinauszögern kann als die alleinige Verabreichung von Steroiden. Damit eröffnet sich die faszinierende Chance auf eine neue Kombinationstherapie, die den DMD-Patienten einen besseren Behandlungserfolg in Aussicht stellt.

Diese Mitteilung wurde vom Board des Unternehmens zur Veröffentlichung freigegeben.

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Über Antisense Therapeutics Limited [ASX: ANP | US OTC: ATHJY | FWB: AWY] ist ein börsennotiertes australisches Biotechnologieunternehmen, das auf die Entwicklung und Vermarktung von Antisense-Pharmaka zur Behandlung von seltenen Erkrankungen in großen Märkten mit einem unerfüllten Bedarf spezialisiert ist. Die Produkte wurden in Lizenz von der Firma Ionis Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: IONS), einem etablierten Marktführer in der Entwicklung von Antisense-Medikamenten, erworben. Das Unternehmen widmet sich derzeit der Entwicklung von ATL1102, einem Antisense-Inhibitor des CD49d-Rezeptors, der zur Behandlung von Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) verwendet wird und äußerst vielversprechende Ergebnisse im Rahmen einer Phase-II-Studie lieferte. ATL1102 hat zudem erfolgreich eine Phase-II-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit absolviert und die Anzahl von Gehirnläsionen bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) signifikant verringert. Das Unternehmen verfügt darüber hinaus über ein zweites Arzneimittel, ATL1103, das auf die Blockierung der Produktion des Somatotropin-Rezeptors (GHR) abzielt und im Rahmen von klinischen Phase-II-Studien bei Patienten mit Akromegalie, einer Wachstumsstörung, zur Herabsetzung der IGF-I-Konzentration im Blut geführt hat.

Über ATL1102. ATL1102 ist ein Antisense-Inhibitor von CD49d, einer Untereinheit von VLA-4 (Very Late Antigen-4). Die Antisense-Hemmung der VLA-4-Expression konnte in einer Reihe von Tiermodellen mit Entzündungskrankheiten nachgewiesen werden. ATL1102 hat sich auch als hochwirksam bei der Verringerung entzündlicher Hirnläsionen bei MS-Patienten erwiesen (Limmroth, V. et al., Neurology, 2014; 83(20): 1780-1788) und lieferte vor kurzem vielversprechende klinische Ergebnisse bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD), einer seltenen Muskelschwunderkrankung mit tödlichem Ausgang, bei der Entzündungen im Muskel zu Fibrose und zum Absterben von Muskelgewebe führen.

Über DMD. Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine X-chromosomal vererbte Erkrankung, die in einer Häufigkeit von 1:3600 bis 1:6000 vor allem bei männlichen Lebendgeburten auftritt (Bushby et al., 2010). DMD entsteht infolge einer Mutation im Dystrophin-Gen, die zu einer stark reduzierten Bildung bzw. zu einem Mangel des Proteins Dystrophin führt. Kinder, die an einer Duchenne-Muskeldystrophie leiden, haben Dystrophin-defiziente Muskeln und sind anfällig für kontraktionsbedingte Verletzungen des Muskels, die eine Immunreaktion auslösen. Diese wiederum führt zu einer Verschlimmerung der Muskelschädigung. Eine entsprechende Zusammenfassung ist in einer vom Direktor der FDA CDER mitverfassten Publikation enthalten (Rosenberg et al., 2015). Die fortschreitende Verschlechterung der Muskelkraft in den unteren Extremitäten führt zu einer eingeschränkten Mobilität; auch die oberen Gliedmaßen sind betroffen, was zu einem weiteren Verlust der Funktion und der Fähigkeit zur Selbstversorgung führt. Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, können bereits im frühen Teenageralter – im Alter von durchschnittlich 13 Jahren – rollstuhlpflichtig werden. Auch respiratorische, kardiale und kognitive Dysfunktionen können auftreten. Patienten mit einer größeren Anzahl von T-Immunzellen, die hohe Mengen an CD49d exprimieren, haben einen schwereren und progredienteren Krankheitsverlauf und können trotz Behandlung mit Kortikosteroiden im Alter von 10 Jahren nicht mehr gehen (Pinto Mariz et al., 2015). Erfolgt kein Eingriff, liegt die durchschnittliche Lebenserwartung bei rund 19 Jahren, und bei Einsatz der gängigen Behandlungsmethode ist sie in der Regel auf das zweite oder dritte Lebensjahrzehnt beschränkt. Das Management der mit DMD assoziierten entzündlichen Muskelschäden erfolgt derzeit über den Einsatz der Kortikosteroide Prednisolon und Deflazacort, die das Fortschreiten der Krankheit verzögern und die Gehfähigkeit im Median um 2 bis 3 Jahre verlängern (Shieh et al., 2018) sowie den Funktionsverlust der oberen Gliedmaßen verringern. Die Funktionsleistung der oberen Gliedmaßen wird hier über eine objektive Funktionsmessung anhand des PUL-Score (Pane et al., 2018) ermittelt. Kortikosteroide sind bekanntlich nur unzureichend wirksam und mit signifikanten Nebenwirkungen wie Verlust an Knochenmasse behaftet, was eine engmaschige Überwachung, Management und Behandlung erfordert (Ward et al. 2018). Aus diesem Grund besteht ein anerkannt hoher Bedarf an neuen therapeutischen Ansätzen für die Behandlung von Muskelschäden bei DMD, die mit immunvermittelten Entzündungsprozessen assoziiert sind.

Über MCRI. Das Murdoch Children’s Research Institute (MCRI) ist das größte Forschungsinstitut für Kindergesundheit in Australien, das sich der Entdeckung und Entwicklung von Therapien zur Verbesserung der Gesundheit von Kindern und Jugendlichen sowohl in Australien als auch auf internationaler Ebene verschrieben hat. Das Institut leistet Pionierarbeit bei der Entwicklung neuer Therapien, forscht nach besseren Impfstoffen und verbessert die Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten für kranke Säuglinge, Kinder und Jugendliche. Es zählt zu den wenigen Forschungsinstitute in Australien, die Gentests anbieten, um Lösungen für Familien von Kindern mit bisher nicht diagnostizierten Erkrankungen zu finden.

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